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    公开号:WO1989003215A1
    申请号:PCT/EP1988/000918
    申请日:1988-10-12
    公开日:1989-04-20
    发明作者:Gerhard Rauber；Roland Stechert；Kurt Schromm
    申请人:Boehringer Ingelheim Kg；Boehringer Ingelheim International Gmbh；
    IPC主号:C07D471-00
    专利说明:
    [0001] Verwendung von Oxocninazolinάerivaten bei der Behandlung der Hyperlipidämie
    [0002] Die Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter bekannter Oxochinazolinderivate bei der Behandlung der Hyperlipidämie.
    [0003] Die Arteriosklerose spielt bei der Genese verschiedener Krankheitsbilder eine ursächliche Rolle. So z.B. bei der Entstehung der koronaren Herzkrankheit, des Herzinfarktes sowie peripherer Zirkulationsstörungen.
    [0004] Als eine der Hauptursachen wird hierbei die Hyperlipidämie, insbesondere die Hypercholesterinämie angesehen. Zur Behandlung einer derartigen Erhöhung der Blutfettwerte sind zahlreiche sogenannte Lipidsenker im Handel. Diese gliedern sich im wesentlichen in 3 Gruppen:
    [0005] 1. Resorbierb'are Antilipidämika (z.B. Clofibrinsäure und ihre Derivate) .
    [0006] 2. Nicht resorbierbare Antilipidämika (z.B. Cholestyramin und Sitosterin) .
    [0007] 3. Nikotinsäure-Präparate.
    [0008] Erwartet werden kann bei Anwendung der Lipidsenker im allgemeinen eine Verminderung des Gesamtcholesteringehaltes um ca. 20 - 25 %. Dabei ergibt sich folgendes Nebenwirkungsprofil für die Substanzgruppen:
    [0009] Zu 1: Resorbierbare Antilipidämika
    [0010] Häufiger tritt bei Einnahme dieser Präparate Völlegefühl, Übelkeit, Erbrachen oder Diarrhöe auf. Des weiteren wurde eine Neigung zu ventrikulären Arrhythmien beschrieben. In seltenen Fällen kann ein sogenanntes Muskelsyndrom möglich sein, das mit einem Anstieg der Kreatinin-Phosphokinase- und Transaminase-Werte im Serum sowie entsprechenden EMG-Veränderungen einhergeht. Ferner wurde bei Clofibrat über Fälle von akutem Nierenversagen bei niereninsuffizienten Patienten berichtet. Ursache soll eine mangelnde Dosisanpassung der überwiegend renal ausgeschiedenen Substanz gewesen sein. Des weiteren wurden in dieser Substanzklasse Anstiege der Serumkreatininwerte beobachtet, die eine mögliche nephrotoxische Wirkung in Betracht kommen lassen. Bei Landzeitbehandlung fiel ein Abfall der alkalischen Phosphatase auf; die Bedeutung dieses Befundes ist noch offen. Es wurde über Granulozytopenie berichtet sowie gelegentliche Potenzstörungen. Auch allergische Exantheme scheinen häufiger als ursprünglich angenommen aufzutreten.
    [0011] Zu 2: Nicht resorbierbare Antilipidämika
    [0012] Eine der unangenehmsten Eigenschaften dieser Substanzgruppe ist das häufige Auftreten von Obstipationen in bis zu 18 % der Fälle und mehr. Dies führt bei den meisten Patienten zu einem Abbruch der Therapie. Weiterhin können Völlegefühl, Flatulenz und Übelkeit auftreten. Bei höherer Dosierung kommt es sehr häufig zu Steatorrhoen. Da es sich bei diesen Medikamenten um Ionenaustauscherharze handelt, kommt es gehäuft zu Störungen der Resorption von Medikamenten oder anderen notwendigen Substanzen, wie z.B. Vitamin A, B12, K sowie Folsäure. Des weiteren wurde auch eine hyperchlorämische Azidose bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion beschrieben. Zu 3: Nikotinsäure-Präparate
    [0013] Auch hier kommt es gelegentlich zu Völlegefühl, Übelkeit und Erbrechen bei Einnahme der Medikamente. Bei Therapiebeginn treten auch häufig Flush-Reaktionen auf, die im Laufe der Therapie dann zurückgehen. Ferner ist eine Verschlechterung der Glukosetoleranz mit einer möglichen Manifestation eines Diabetes mellitus zu erwarten. Ein Anstieg der Harnsäurekonzentration im Serium zu beobachten, was wiederum zu einer höheren Inzidenz an Gichtanfällen führt. Haarausfall, Hauttrockenheit und Pigmentationsstörungen sind beschrieben, ebenso liegen Fallberichte über zentrale Gesichtsfeldausf lle unter Therapie mit Besserung nach Absetzen des Medikaments sowie ein Fallbericht über eine toxische Sehnervenschädigung vor.
    [0014] Während die gewünschte Wirkung mit den bekannten Mittein im allgemeinen in ausreichendem Maß erreicht werden kann, ist die Verträglichkeit verbesserungsbedürftig.
    [0015] Wie nun gefunden wurde, sind für die Behandlung der Hyperlipidämie überraschenderweise die Verbindungen gemäß der deutschen Offenlegungsschriften P 25 57 425 (bzw. der französischen Anmeldung Nr. 76 38 135) und der europäischen Patentanmeldung 0 113 911 besonders geeignet.
    [0016] Bei den erfindungsgemäß verwendbaren Stoffen handelt es sich insbesondere um die Verbindungen der Formeln I bis IV. Verbindungen der Formel
    [0017]
    [0018] worin R, bis R4 folgende Bedeutung haben:
    [0019] Verbind- R, R. R, dunσ
    [0020] (a) COOK H H H
    [0021]
    [0022] (d) COOH H H CH(CH3)2
    [0023]
    [0024] H H COOH
    [0025] H H COOH
    [0026] H H COOH
    R.
    [0027] H H COOH
    [0028] H H COOH
    [0029] H-CH=CH- H COOH
    [0030] H H COOH
    [0031] H H COOH
    [0032] H H COOH
    [0033]
    H H CH.
    [0034]
    [0035] Die gesamte Gruppe
    [0036]
    [0037] kann auch durch die Gruppe
    [0038] nd R.
    [0039]
    [0040] Die meisten hier und im folgenden genannten erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen sind bekannt, z.B. aus DE-A 25 57 425, 26 45 110, 28 12 586 und 33 15 471. Anderenfalls können die Verbindungen, etwa Verbindung (c) und Verbindung (g) , analog den dort angegebenen Methoden erhalten werden.
    [0041] Elementaranalyse:
    [0042] % C % H % N % S
    [0043] (c) ber.: 62,74 4,57 27,45 gef.: 62,51 4,30 27,19 (Schmelzpunkt 251°C (Zers.)
    [0044] (q)
    [0045] Verbindungen der Formel
    [0046] (II)
    [0047]
    [0048] worin R. und R2 folgende Bedeutung haben:
    [0049] Verbindung R,
    [0050] H H H H H H
    [0051]
    H=CH-CH=CH-
    [0052] III. Verbindungen der Forme]
    [0053]
    [0054] worin R, und R2 folgende Bedeutung haben:
    [0055] R,
    [0056] H H H
    [0057]
    CH. IV. Verbindungen der Formel
    [0058]
    [0059] worin R.. und R~ folgende Bedeutung haben:
    [0060] Verbindung R,
    [0061] (a) H H (b) CH. H (c) CH(CH3)2 H
    [0062]
    kann auch
    [0063]
    [0064] bedeuten (Verbindung (d)) .
    [0065] Die meisten Verbindungen der Gruppen II bis IV sind z.B. aus der europäischen Patentanmeldung 113911 bekannt. Die neuen Verbindungen III(c), IΙI(d), IV(c) und IV(d) können analog erhalten werden. Elementaranalyse:
    [0066] % C % H % N % S
    [0067] IV(c)
    [0068] IV(d)

    [0069] Formulierunσsbeispiele
    [0070] 1. Tabletten
    [0071] 11-Oxo-ll-H-pyrido[2,1-b]- chinazolin-2-carbonsäure 100 g kolloidale Kieselsäure 10 g
    [0072] Milchzucker 118 g
    [0073] Kartoffelstärke 60 g
    [0074] Polyvinylpyrrolidon 6 g
    [0075] Natrium-Celluloseglykolat 4 g
    [0076] Magnesiumstearat 2 g
    [0077] Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten von 300 mg verarbeitet.
    [0078] 2. Kapseln
    [0079] Wirkstoff nach Formel I, II, III oder IV 300 g
    [0080] Maisstärke 100 g
    [0081] Die Bestandteile werden gut vermischt und die Mischung in 400 mg-Portionen in Gelatine-Steckkapseln abgefüllt.
    [0082] Die obigen Verbindungen der Formeln I bis IV sind bereits als Arzneistoffe beschrieben worden. Als Anwendungsgebiete wurden angegeben: Prophylaxe und Behandlung allergischer Krankheiten wie Asthma, Heufieber, Conjunktivitis, Urticaria, Ekzeme, Dermatitis. Ferner wurde eine muskelrelaxierende (bronchodilatorische) und vasodilatorische Wirkung erwähnt.
    [0083] Ein Hinweis auf eine lipidsenkende Wirkung findet sich nicht, und eine solche Wirkung wird durch die bekannten Wirkungen auch nicht nahegelegt.
    [0084] Gegenüber den bekannten Mitteln zur Behandlung der Hyperlipidämie haben die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen, etwa die 11-Oxo-ll-H-pyrido- [2,l-b]-chinazolin-2-carbonsäure und ihre Salze, den Vorzug besserer Verträglichkeit. So wurden bei der Behandlung von über 1000 Patienten mit dieser Verbindung in einem anderen Indikationsgebiet keinerlei präparatespezifischen Nebenwirkungen festgestellt.
    [0085] Die Dςn (Maus) ist niedrig. Verbindungen der Formel
    [0086] I zeigen oral eine LDC- von mehr als 3000 mg/kg, i.v. mehr als 800 mg/kg. Für die meist stärker lipidsenkenden Verbindungen der Formeln II, III und IV ist die orale LDoCΛυ an der Maus über 300 mg/kg,
    [0087] Für die Anwendung werden die Verbindungen in üblicher Weise zu gebräuchlichen galenischen Zubereitungen verarbeitet. Deutlich im Vordergrund steht die orale Anwendung, vorzugsweise in Form von Kapseln; aber auch alle anderen oralen Darreichungsformen kommen in Betracht, also beispielsweise Tabletten, Dragees, Granulate, Suspensionen, Retardformen. Die Dosis pro Tag beträgt etwa 100 - 1000 mg; sie kann in 1 - 3 Einzeldosen verabreicht werden.
    [0088] Mit 600 mg pro Tag ließ sich z.B. bei Verwendung der 11-Oxo-ll-H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure beim Menschen der Gesamtcholesterinspiegel um etwa 25 % senken.
    [0089] In einer anderen Studie erhielten 8 gesunde Probanden eine definierte purinreiche Diät über die Prüfdauer von 8 Tagen. Nach 4 Tagen wurde mit der Verabreichung von ll-Oxo-ll-H-ρyrido[2,l-b]-chinazolin-2-carbonsäure (600 mg/Tag) begonnen.
    [0090] Gesamtcholesterin (x~ ) ; n = 8
    [0091] Bei Beginn (vor Diät) : 201 ± 48 mg/dl nach 4 Tagen (vor Therapie) 196 ~~-~ 70 mg/dl nach 8 Tagen (nach Therapieende): 160 ~ 48 mg/dl
    [0092] Das Ergebnis bedeutet eine 18prozentige Senkung des Gesamtcholesterins.
    [0093] Im Versuch an Ratten wurde mit 100 mg/kg pro Tag (in zwei gleichen Gaben) eine deutliche Senkung des Triglyceridspiegels erreicht, z.B. 34% Senkung gegenüber der Kontrolle bei normolipämischen Ratten. Vorteilhafterweise wurde gleichzeitig der Harnsäurespiegel um 38 % gesenkt. Es läßt sich daher mit einer Substanz eine Therapie der Hyperlipidämie und der Hyperurikämie durchführen. Dadurch können unerwünschte Wechselwirkungen, wie sie bei der sonst nötigen Behandlung mit je einem Wirkstoff gegen die Hyperurikämie und gegen die Hyperlipidämie auftreten können, von vornherein vermieden werden.
    权利要求:
    ClaimsPatentansprüche
    1. Mittel zur Behandlung der Hyperlipidämie, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung, gegebenenfalls in Salzform, der folgenden Formeln
    worin die Substituenten R,, R2, R„ und R^ in dieser Reihenfolge für
    (a) COOH/H/H/H,
    (b) Tetrazol-5-yl/H/H/H,
    (c) Tetrazol-5-yl/H/H/i-Propyl,
    (d) C00H/H/H4 Prcpyl,
    (e) Tetrazol-5-yl-NHCO/H/H/i-Propyl,
    (f) H/H/H/COOH,
    (g) CH3/H/H/COOH,
    (h) CH3O/H/H/COOH,
    (i) Cl/H/H/COOH,
    (j) Br/H/H/COOH,
    (k) leich -CH=CH-CH=CH-/H/COOH,
    (1) C HC0/H/H/COOH,
    (m) OCH(CH3)2/H/H/COOH,
    (n) CH(CH3)2/H/H/COOH,
    (o) COOH/H/H/CH3,
    (p) CH(CH3)2/H/H/Tetrazol-5-yl oder
    (q) die gesamte Gruppe
    steht , oder
    worin die Substituenten R-, 2 für
    (a) H/H,
    (b) CH(CH3)2/H,
    (c) CH3/H,
    (d) Cl/H,
    (e) CH30/H.
    (f) CH(CH3)20/H oder
    (g) gemeinsam für -CH=CH-CH=CH- stehen, oder
    wobei die Substituenten R-j R-, für
    (a) H/H,
    (b) CH3/H,
    (c) CH(CH3)2/H oder
    (d) H/CH,
    stehen, oder
    worin die Substituenten -, 2 für
    (a) H/H
    (b) CH3/H oder
    (c) CH(CH3)2/H stehen,
    neben üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen,
    2. Verwendung von Verbindungen der Formeln I, II, III oder IV nach nspruch 1 zur- Herstellung von Arzneimitteln für ni Behandlung der Hyperlipidämie.
    3. Verwendung von Verbindungen der Formeln I, II, III oder IV nach Anspruch 1 bei der Behandlung der Hyperlipidämie.
    4. Mittel zur Behandlung der Hyperlipidämie, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 11-Oxo-ll-H- pyrido[2,l-b]-chinazolin-2-carbonsäure oder ihren Salzen.
    5. Verwendung von ll-Oxo-ll-H-pyrido[2,1-b]- chinazolin-2-carbonsäure oder ihren Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung der Hyperlipidämie.
    6. Verwendung von ll-Oxo-ll-H-pyrido[2,l-b]- chinazolin-2-carbonsäure bei der Behandlung der Hyperlipidämie.
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    法律状态:
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    1989-04-20| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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